【天海神免资讯速递】当免疫系统 “攻击” 大脑：痴呆背后的自身免疫密码

自身免疫性疾病的本质是免疫系统 “敌我不分”—— 免疫系统产生的抗体（即 “自身抗体”）错误地攻击人体自身组织。在神经系统中，这种攻击可能导致严重后果：从亚急性脑炎的快速认知崩溃，到慢性痴呆的缓慢衰退。

从“急性脑病” 到 “慢性痴呆” 的 持续时间

过去，自身抗体相关脑病多被认为是 “急性事件”：患者突发癫痫、精神异常或记忆丧失，通过免疫治疗（如激素、血浆置换）可显著缓解。但新研究发现，自身抗体的破坏力具有 “慢性模式”：它们可能在数年甚至数十年间缓慢损伤脑组织，最终表现为与阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆等难以区分的临床症状。

例如，抗 LGI1 抗体患者常因 “顺行性遗忘” 被误诊为 AD，抗 IgLON5 抗体患者可能出现类似 tau 蛋白病的病理改变，却对免疫治疗有反应。这些案例提示：部分 “经典神经退行性痴呆” 可能本质上是自身免疫病。

这项回顾性队列研究通过检测 161 例痴呆患者（涵盖 AD、血管性痴呆、额颞叶痴呆等）和 34 名对照者的血清与脑脊液，绘制出了痴呆相关自身抗体的详细图谱。

1. 近 1/5 患者携带 “脑靶向抗体”，显著高于健康人

研究的核心发现是：21.1% 的痴呆患者（34/161）存在针对脑蛋白的 IgG 型自身抗体，而对照组的检出率仅为 2.9%（1/34）。这一差异强烈提示，这些抗体并非 “随机出现”，而是与痴呆的发生发展密切相关。

值得注意的是，IgA 型自身抗体极为罕见（仅 1 例患者检出），说明IgG 是介导脑损伤的主要 “凶手”。

2. 不同痴呆类型的 “抗体偏好”：血管性痴呆最易受累

自身抗体的分布具有显著的 “亚型特异性”，不同痴呆类型的检出率差异悬殊：

① 血管性痴呆：41.7%（5/12），居所有类型之首；

② 阿尔茨海默病：30%（12/40），印证了 “AD 存在复杂免疫异常” 的既往研究；

③ 不明原因痴呆：25%（1/4），提示自身抗体可能是部分 “疑难病例” 的病因；

④ 主观认知障碍（SCI）：16.7%（1/6），意味着抗体可能在认知障碍极早期就已出现；

⑤ 轻度认知障碍（MCI）：仅 2.1%（1/48），可能与疾病早期免疫系统尚未被充分激活有关。

图1：不同诊断组中自身抗体阳性患者的患病率。

各诊断组中阳性患者的百分比分别针对血清和脑脊液给出。（涉及的疾病包括）路易体痴呆、混合性痴呆和淀粉样血管病。AD：阿尔茨海默病；MCI：轻度认知障碍；FTD：额颞叶痴呆；VaD：血管性痴呆；SCI：主观认知障碍；CG：对照组；CSF：脑脊液。

这种 “偏好性” 背后可能存在深层机制：血管性痴呆的高检出率或许与血管内皮损伤、血脑屏障破坏相关 —— 受损的屏障让抗体更容易进入脑组织，而血管本身也可能成为抗体攻击的靶标。

3. 抗体攻击的 “靶标清单”：已知与未知并存

研究发现，这些自身抗体的攻击范围广泛，既有已明确的 “老靶标”，也有尚未被命名的 “新敌人”。

（1）已知靶标：这些脑蛋白已成 “众矢之的”

① 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）

GFAP 是星形胶质细胞的 “身份证”，而星形胶质细胞是神经元的 “守护者”—— 负责提供营养、清除废物、维持突触功能。抗 GFAP 抗体的出现，意味着这些 “守护者” 可能被免疫系统破坏，导致神经元失去支持。研究中，AD、血管性痴呆患者均检出该抗体，且既往研究证实，这类患者可能对免疫治疗有反应。

② 甘氨酸受体（GlyR）

甘氨酸受体是大脑中重要的抑制性受体，参与记忆形成和突触可塑性。研究中 2 例 AD 患者检出抗 GlyR 抗体，而既往研究显示，携带该抗体的患者常出现 verbal memory 障碍，脑脊液中 tau 蛋白水平升高 —— 提示抗体可能通过破坏记忆相关通路，间接促进 tau 蛋白异常。

③ Rho GTP 酶激活蛋白 26（ARHGAP26）

这是一种参与细胞信号传导的蛋白，在神经元迁移和突触形成中起关键作用。1 例患者检出该抗体，其可能通过干扰信号通路，影响神经元连接的建立和维持。

图2：天海新域实验室检出ARHGAP26抗体检测图片

④钾通道蛋白（KCNA2）

钾通道是神经元电活动的 “调节器”，KCNA2 抗体可能破坏神经元的电信号传导。研究中 1 例患者检出该抗体，而既往报道显示，这类患者常表现为进行性认知衰退，部分伴随 AD 样脑脊液改变。

⑤其他已知抗体

还包括抗 GABA 受体抗体（影响抑制性神经传递）、抗 Caspr2 抗体（参与轴突功能）等，这些抗体已被证实与癫痫、认知障碍相关。

（2）未知靶标：攻击范围远超想象

更多抗体的靶标尚未明确，但它们的攻击模式已揭示出潜在危害：

①髓鞘靶向抗体（11 例）：髓鞘是神经纤维的 “绝缘层”，抗体攻击可能导致信号传导速度减慢，影响大脑各区域的协同工作，在 AD、血管性痴呆患者中均有检出。

② 脑血管及脉络丛靶向抗体（5 例）：脉络丛是脑脊液产生的 “工厂”，血管则是血脑屏障的核心。这类抗体可能破坏屏障完整性，让神经毒性物质 “趁虚而入”，这也解释了为何血管性痴呆患者中该类抗体比例最高。

③抗核抗体（ANA）（20.5% 的脑脊液样本）：传统认为 ANA 仅攻击细胞核，无致病性，但研究发现，痴呆患者脑脊液中的 ANA 可能进入神经元内，干扰 DNA 复制和修复，通过 “潜伏性损伤” 缓慢破坏认知功能 —— 这一机制被称为 “smoldering humoral autoimmunity”（潜伏性体液自身免疫）。

图3：使用不同患者的血清 / 脑脊液在未固定的小鼠脑上呈现的免疫荧光染色模式。

（A）对海马区星形胶质细胞的染色（蓝色：4',6 - 二脒基 - 2 - 苯基吲哚（DAPI）对细胞核的染色）。（B）使用（患者）血清对小脑内伯格曼胶质细胞的特异性标记。（C）使用阿尔茨海默病（AD）患者的脑脊液在小脑深部白质中呈现的强髓鞘染色。（D）使用阿尔茨海默病（AD）患者的血清（染色）的全景显微图像，显示特定区域（蓝色：4',6 - 二脒基 - 2 - 苯基吲哚（DAPI）对细胞核的共染色）。（E）使用阿尔茨海默病（AD）患者的血清对脑室室管膜层的特异性染色。（F）使用阿尔茨海默病（AD）患者的血清在脉络丛中呈现的网状染色。（G）使用阿尔茨海默病（AD）患者的血清在小脑中呈现的广泛抗核抗体（ANA）染色，其中环形和杆状结构的 ANA 染色强度较高。（H）阿尔茨海默病（AD）患者（样本）中，脉络丛细胞呈现类似紧密连接模式的网状标记。（I）使用主观认知障碍（SCI）患者的血清在小脑中呈现的细颗粒状抗核抗体（ANA）染色（蓝色：使用阿尔茨海默病（AD）患者的脑脊液对海马和皮质的共染色）。

4. 抗体阳性患者的特征：更年轻，认知损害程度相似

研究发现，抗体阳性患者的平均年龄（68.3 岁）显著低于阴性患者（73.8 岁），提示自身抗体可能在痴呆病程早期就已启动攻击。

但两组患者在认知损害程度（MMSE 评分）、合并症（如糖尿病、高血压）、脑脊液经典标志物（如 tau 蛋白、β 淀粉样蛋白）等方面无显著差异。这意味着，自身抗体可能是独立于传统病理机制的 “叠加因素”—— 即使淀粉样蛋白沉积不严重，抗体仍可能导致认知衰退。

这项研究不仅揭示了现象，更为临床实践提供了新思路：部分痴呆可能是 “可治疗的自身免疫病”。

1. 谁需要筛查自身抗体？

结合研究结果和临床经验，以下人群应考虑进行自身抗体检测：

① 血管性痴呆患者（41.7% 阳性率，最高风险）；

② 不明原因痴呆患者（25% 阳性率，可能为免疫病因）；

③ 认知衰退速度较快，或伴随癫痫、睡眠障碍的患者；

④ 传统治疗效果不佳的 AD 患者（30% 可能存在抗体，需排除免疫因素）。

2. 治疗潜力：免疫干预或成新希望

尽管研究未直接评估治疗效果，但既往证据显示，针对自身抗体的免疫治疗可能改善认知功能：

① 激素冲击：抑制过度活跃的免疫系统，减少抗体产生；

② 血浆置换：直接清除血液中的自身抗体；

③ 利妥昔单抗：靶向 B 细胞，从源头减少抗体生成。

例如，抗 LGI1 抗体患者接受免疫治疗后，近半数可恢复独立生活能力；抗 GFAP 抗体相关认知障碍患者经治疗后，MMSE 评分可平均提升 5-8 分。

3. 未来方向：从 “发现抗体” 到 “精准打击”

研究也指出了当前的局限性：多数抗体的靶标尚未明确，致病性仍需验证，检测方法（如未固定脑切片免疫荧光）尚未标准化。未来研究需聚焦：

① 鉴定未知抗原，明确抗体与认知障碍的因果关系；

② 开发更灵敏的检测手段，实现早期诊断；

③ 设计抗体特异性疗法（如单克隆抗体拮抗剂），避免广谱免疫抑制的副作用。

这项研究为我们打开了一扇新窗：痴呆并非全是 “不可逆的神经退行性变”，部分病例可能源于自身免疫异常，而这些病例恰恰是“可治疗” 的。

当我们开始将 “自身抗体检测” 纳入痴呆的常规评估，当针对特异性抗体的靶向治疗进入临床，或许会有越来越多的患者摆脱 “痴呆 = 绝症” 的宿命。免疫系统对大脑的 “错误攻击”，终将被科学精准 “叫停”。