80 岁以上膜性肾病又一新靶点！HTRA1 成为高龄不明原因膜肾高发自身抗原

研究纳入 3 个分层队列，采用石蜡免疫荧光 + 质谱两种金标准检测肾组织 HTRA1 表达：

• 全年龄段四抗原阴性膜肾（157 例）：HTRA1 阳性仅 1.9%，整体人群发病率极低；

• ≥80 岁 PLA2R 阴性膜肾（54 例）：HTRA1 阳性率高达 22.2%，也就是每 5 例高龄不明原因膜肾就有 1 例 HTRA1 相关；相较于全年龄阴性患者，患病相对风险升高 11.6 倍（P＜0.0001）；

• 肿瘤相关 PLA2R 阴性膜肾（45 例）：HTRA1 阳性率 6.7%，无明显肿瘤相关性。

研究同时设置多组高龄肾病对照（PLA2R 阳性膜肾、糖尿病肾病、微小病变肾病等），所有对照组肾组织均无 HTRA1 特异性染色，排除衰老带来的非特异性蛋白沉积，证实 HTRA1 是特异性致病自身抗原。

图1：丝氨酸蛋白酶 HTRA1 是 80 岁及以上人群膜性肾病的常见自身抗原

HTRA1 在≥80 岁老年膜性肾病患者中检出率显著升高，提示存在年龄相关性抗原转变；该研究结果建议，对 PLA2R 阴性的老年膜性肾病，需将 HTRA1 纳入常规抗原筛查组合。

研究共汇总 18 例 HTRA1 阳性病例，核心临床特征清晰：

• 人口特征：平均年龄 81.5 岁，男性占比 66.7%；

• 临床表现：83.3% 出现肾病范围蛋白尿，平均血肌酐 1.8mg/dL，肾功能多存在不同程度损伤；仅 4 例合并活动性恶性肿瘤（前列腺癌、子宫癌、血液系统肿瘤），绝大多数患者不伴恶性肿瘤，打破 “HTRA1 阳性即副肿瘤肾病” 的误区；

• 合并基础肾病：常合并急性肾小管损伤、老年性肾小动脉硬化、老年糖尿病肾病等肾脏基础病变，符合高龄人群脏器退行性改变特点。

病理特征

• 免疫荧光：肾小球毛细血管袢 IgG 弥漫 3 + 沉积，绝大多数伴随 C3 沉积，少数合并 C1q 阳性；

• 电镜：全部病例足突重度广泛融合，均存在上皮下免疫复合物沉积，超 7 成合并基底膜内致密物沉积，近半数出现系膜区沉积，系膜沉积物发生率高于经典 PLA2R 型膜性肾病，具备一定病理鉴别特征。

表1：本研究中HTRA1阳性膜性肾病患者的临床病理特征

HTRA1 是一种应激型丝氨酸蛋白酶，同时具备抑癌基因属性。结合现有研究，研究者提出发病猜想：

• HTRA1 随人体衰老表达上调，既往在老年性黄斑变性中已证实衰老可促进 HTRA1 蛋白异常升高；推测高龄人群肾小球足细胞 HTRA1 表达增多，形成新生抗原，突破机体免疫耐受，诱导自身抗体生成并形成肾小球免疫沉积；

• 膜性肾病存在清晰的年龄抗原谱系：儿童高发 SEMA3B 相关膜肾、中青年多见 PLA2R 相关膜肾、高龄优势亚型为 HTRA1 相关膜肾，抗原表达随年龄发生生理性转换。

值得一提：同为抑癌蛋白的 PLA2R 极少和肿瘤相关，但 HTRA1、THSD7A、NELL1 更容易在老年 / 肿瘤人群诱发肾病，该差异性仍待后续机制深挖。

基于本次循证医学证据，作者明确提出临床实操建议：

 ✅ 对于≥80 岁膜性肾病患者，PLA2R 筛查阴性后，常规补充肾组织 HTRA1 免疫荧光检测；

 ✅ 将 HTRA1 纳入高龄膜性肾病标准化抗原检测套餐，大幅降低不明原因膜肾比例；

 ✅ HTRA1 阳性患者无需过度恐慌肿瘤筛查，仅依据个体指征完善肿瘤排查即可。

本研究为回顾性多中心队列研究，高龄组仅纳入 PLA2R 阴性病例，暂无法统计全年龄段 80 岁以上膜肾 HTRA1 整体患病率；受标本限制未开展外周血抗 HTRA1 抗体检测。后续需要大样本前瞻性研究，明确 HTRA1 阳性膜肾对激素、免疫抑制剂的治疗应答规律。

HTRA1 的发现补齐了超高龄膜性肾病的诊断短板，22.2% 的阳性检出率让近 1/5 既往 “原因不明” 的高龄膜肾实现精准分型。未来老年肾内科、病理科在膜性肾病诊疗中，HTRA1 将成为 80 岁以上患者必不可少的检测项目，进一步推动个体化诊疗落地。