自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis, AE）是儿童神经系统急重症之一，其诊断复杂且误诊率高。近期，The Lancet Neurology 发表了一项涵盖729名儿童的前瞻性队列研究，系统对比了国际通用的两种诊断标准（成人版与儿童版），并揭示了抗体阴性AE患者的诊疗挑战。本文将带您深入了解这一领域最新进展。
AE的诊断
自身免疫性脑炎：诊断为何如此困难？
自身免疫性脑炎是一种中枢神经系统炎症性疾病，典型症状包括精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等。然而，其临床表现常与感染、癫痫或精神疾病高度相似，导致早期诊断困难。
研究显示，约70%的疑似病例最终被排除为其他疾病（如中枢感染、癫痫或精神障碍），而确诊的AE患者中，仅65%能检测到神经抗体（如抗NMDAR抗体或MOG抗体）。这意味着，近1/3的AE患者可能因抗体阴性而被漏诊或延误治疗。
成人AE与儿童AE
两种诊断标准的“同”与“异”
研究对比了两种国际主流诊断流程：
通用标准（成人版）：要求至少两项炎症证据（如脑脊液异常、MRI炎症表现），并对典型综合征（如急性播散性脑脊髓炎ADEM）直接诊断为“确定性AE”。
儿童标准：仅需一项炎症证据即可诊断“可能抗体阴性AE”，但对典型综合征仍需抗体支持。
ANAE
抗体阴性AE：诊断与治疗的两难困境
抗体阴性自身免疫性脑炎
（Antibody-Negative Autoimmune Encephalitis, ANAE）患者的症状特点
ANAE临床表现多样且非特异性
ANAE患者的症状通常表现为以下几种类型：
弥漫性或非局灶性脑炎：患者可能表现为意识模糊、嗜睡、行为异常或认知障碍，但缺乏明确的局灶性神经体征。
脑干或小脑脑炎：可能出现眼肌麻痹、构音障碍、步态不稳或共济失调。
基底节脑炎：表现为运动障碍（如肌张力障碍、震颤）或精神行为异常。
类似克鲁维-布西综合征（Klüver-Bucy syndrome）的表现：包括过度饮食（暴食行为）、性欲亢进、过度口语化（多语）以及冲动行为。
这些症状与抗体阳性AE患者的表现相似，但缺乏明确的神经抗体证据，增加了诊断的复杂性。
炎症证据有限但存在
尽管抗体检测阴性，但大多数患者（84%）在脑脊液（CSF）或脑部MRI中显示出炎症证据：
脑脊液异常：如细胞数增多（淋巴细胞为主）、IgG指数升高或寡克隆带阳性。
MRI异常：部分患者显示脑部炎症性信号改变（如基底节、丘脑或脑干的T2/FLAIR高信号）。
这些炎症证据支持了自身免疫性病因的可能性，但不足以完全确诊。
症状进展与治疗反应差异
ANAE患者的症状进展和治疗反应存在显著个体差异：
部分患者对免疫治疗有反应：如激素、免疫球蛋白或血浆置换可能改善症状。
部分患者治疗无效：如Klüver-Bucy综合征样患者，尽管接受了多种免疫治疗，仍存在严重的行为和精神障碍。
症状可能逐渐加重：部分患者在病程中出现新的神经功能缺损或精神症状。
长期随访的重要性
ANAE患者的症状可能在早期不典型，需要长期随访以明确诊断：
动态评估：部分患者在随访中可能发展为明确的自身免疫性疾病（如ADEM或边缘性脑炎）。
排除其他疾病：部分患者最终被诊断为非炎症性疾病（如癫痫或精神障碍），需要持续观察以避免误诊。
总结：
ANAE患者的症状复杂且多样，常表现为非特异性的神经精神症状和炎症证据的有限性。这使得诊断和治疗充满挑战，需要结合全面的实验室检查、影像学评估以及长期随访来明确病因并制定个体化治疗方案。
ANAE患者需要哪些检查来确诊？
ANAE的诊断因为缺乏明确的神经抗体证据而具有挑战性。为了确诊或排除其他疾病，通常需要进行全面的检查。
脑脊液（CSF）检查
细胞计数和分类：检测白细胞增多（淋巴细胞为主）或红细胞增多。
蛋白质和葡萄糖水平：评估是否存在异常升高或降低。
IgG指数和寡克隆带：检测是否存在中枢神经系统特异性炎症。
病毒和细菌PCR检测：排除感染性病因（如病毒性脑炎）。
脑部MRI检查
T2/FLAIR序列：观察是否存在脑部炎症性信号改变（如基底节、丘脑、脑干或皮质的高信号）。
增强扫描：评估是否存在强化病灶或血脑屏障破坏。
动态随访：部分患者可能在随访中出现新的炎症表现。
神经抗体检测
血清和脑脊液检测：使用免疫组化、细胞基质检测（cell-based assay）或免疫印迹技术，筛查已知的神经抗体（如抗NMDAR、MOG抗体、GFAP抗体等）。
未知抗原检测：如果常规抗体检测阴性，可进一步检测未知神经表面抗原（如研究实验室提供的新型抗体检测）。
脑电图（EEG）
背景活动异常：如慢波活动或癫痫样放电，提示脑功能异常。
局灶性异常：可能提示炎症或局灶性病变。
全面微生物学评估
血清学检测：排除感染性病因（如病毒、细菌或寄生虫）。
脑脊液微生物学检测：包括细菌、病毒和真菌培养。
其他实验室检查
代谢性疾病筛查：如肝肾功能、血糖、氨水平等。
遗传性疾病的基因检测：如怀疑与遗传性炎症或代谢异常相关。
脑活检（必要时）
组织病理学评估：观察是否存在炎症细胞浸润或脱髓鞘改变，排除肿瘤或其他非炎症性疾病。
动态随访与再评估
ANAE患者的症状可能在早期不典型，需要长期随访以明确诊断：
动态评估：部分患者在随访中可能发展为明确的自身免疫性疾病（如ADEM或边缘性脑炎）。
排除其他疾病：部分患者最终被诊断为非炎症性疾病（如癫痫或精神障碍），需要持续观察以避免误诊。
治疗试验性反应
免疫治疗试验：如果怀疑自身免疫性病因，可尝试短期免疫治疗（如激素、免疫球蛋白或血浆置换），观察症状是否改善。
总结：
ANAE的诊断需要综合脑脊液、影像学、抗体检测和长期随访的结果。尽管抗体检测阴性，但炎症证据（如脑脊液异常或MRI炎症表现）和临床表现的动态变化仍是诊断的重要依据。对于疑似病例，建议进行全面检查并动态观察，以避免误诊或漏诊。
ANAE是临床最棘手的亚型：
48%的疑似抗体阴性患者最终被归类为“原因不明炎症性疾病”，可能从免疫治疗中获益。
27%的患者最终诊断为非炎症性疾病（如癫痫、精神障碍），无需免疫治疗。
治疗困境：过度诊断可能导致激素、免疫球蛋白甚至利妥昔单抗的滥用，增加感染风险；而漏诊则可能延误干预时机。
对疑似ANAE患者，需进行全面微生物学与抗体检测（包括血清和脑脊液）。
若检测阴性，建议动态随访并考虑新型抗体（如GABA受体抗体）或细胞因子通路研究。
未来方向
抗如何突破诊断瓶颈？
研究指出，未来需聚焦以下领域：
新型生物标志物开发：探索细胞因子、遗传性炎症通路等潜在机制。
优化诊断流程：整合临床、影像与实验室数据，建立动态诊断模型。
个体化治疗策略：基于炎症证据强度分层决策免疫治疗强度。
结语
守护儿童脑健康，从精准诊断开始
这项研究为儿童AE的临床实践提供了重要启示：
抗体检测是核心：MOG和NMDAR抗体覆盖85%的儿童AE患者。
标准选择需权衡：通用标准更保守，适合资源有限地区；儿童标准敏感性更高，但需警惕过度诊断。
动态随访是关键：抗体阴性患者需长期观察，避免误诊误治。
AE诊断标准的未来修订必须侧重于 ANAE，在敏感性和特异性之间保持可接受的平衡，优化围绕炎症综合征鉴别诊断和相关调查陷阱的教育，教育临床医生确保正确使用自身抗体检测，并让临床医生在随访期间重新评估诊断的准确性。
参考文献：
【1】Gemma Olivé-Cirera et al. Differential diagnosis and comparison of diagnostic algorithms in children and adolescents with autoimmune encephalitis in Spain. Lancet Neurol. 2025;24(1):54-64.
【2】Dale RC. Autoimmune encephalitis: diagnostic challenges and tensions. Lancet Neurol. 2025;24(1):5-6.
